El nombre de Roque significa «fuerte como roca». No existe acuerdo entre los historiadores sobre el año de nacimiento de San Roque. Según la tradición, nació en Montpellier (actual Francia) entre los años 1348 y 1350.

Roque era hijo del gobernador de Montpellier, Jean Roch de La Croix. Quedó huérfano a los veinte años; entonces decidió vender todas sus posesiones, repartir el dinero entre los pobres y hacer una peregrinación a Roma con la intención de visitar los santuarios. En esa época se desató una epidemia de peste que provocó gran mortandad en toda Europa.

Roque recorrió Italia y se dedicó a curar y atender a todos los enfermos de la peste. La tradición popular decía que curaba a muchos enfermos con solo hacer sobre ellos la señal de la cruz. A los que morían, él mismo les hacía la sepultura, pues nadie más se atrevía a acercarse a los cadáveres por el miedo a contagiarse de la peste.

En Piacenza contrajo la enfermedad; su cuerpo quedó lleno de manchas negras y úlceras. Como no quería ser una carga para nadie, se arrastró hasta las afueras de la ciudad para morir solo y se refugió en un bosque; allí nació un aljibe de agua que le calmaba la sed. Poco después, un perro llegó con un pan y se lo dio a Roque para alimentarlo; esto ocurrió por varios días, pues el perro sacaba el pan de la cocina de su amo, hasta que un día el amo decidió seguir a su perro y descubrió lo que ocurría. Entonces el amo del perro se encargó de cuidar a Roque y curarle sus llagas. Cuando se recuperó, regresó a la ciudad, donde siguió curando no solo a personas, sino también a animales.

Al parecer, falleció tras un largo periodo en prisión, pues en una guerra que hubo en Montpellier lo confundieron con un espía y lo tomaron prisionero. Además, tampoco quiso revelar quién era. Tradicionalmente, se consideraba que falleció en Italia pero actualmente se estima que murió en Montpellier encerrado por su tío.