En su niñez abandonó sus estudios para dedicarse a la mecánica automovilística y participar en competiciones no oficiales. En 1938 debutó en Turismo carretera y compitió a bordo de un FORD V8. En 1940 pasó a competir con Chevrolet, con el cual obtuvo el Gran Premio Internacional del Norte y se consagró como Campeón Argentino de Turismo Carretera, título que repitió al año siguiente. Luego compitió en las categorías de Fuerza Libre (antecesoras de la Formula 1 Mecanica Argentina) donde ganó en cuatro ocasiones, desde 1947 a 1949 con un Volpi- Chevrolet y en 1950 con un Talbot.
En 1947, con la colaboración del gobierno argentino, comenzó a participar en los Grandes Premios del continente europeo. Desde 1947 a 1958, compitió en Grandes Premios de manera oficial para las marcas Mercedes, Maserati, Alfa Romeo y Ferrari obteniendo cinco títulos mundiales y dos subcampeonatos.
Fangio obtuvo 24 victorias, 35 podios, 29 pole position y 23 vueltas rápidas en 51 Grandes Premios. Mantuvo durante un extenso período el récord de más títulos en Fórmula 1 hasta que fue desplazado por Michel Shumacher en 2003. Sin embargo, se mantiene como el piloto de mejor promedio de victorias, el único piloto que ganó campeonatos de Fórmula 1 con cuatro escuderías distintas y el piloto campeón más longevo de la historia (46 años y 41 días). Víctima de un grave accidente en Monza en 1952, estuvo dos temporadas alejado de los autódromos; una vez recuperado, se proclamó campeón del mundo en 1954 (Maserati y Mercedes), 1955 (Mercedes), 1956 (Lancia-Ferrari). Por otra parte, triunfó en las 12 hs de Shebring de 1956 y 1957 con Ferrari y Maserati respectivamente. Luego de un secuestro en Cuba en 1958, obtuvo su última victoria en febrero de ese mismo año en el Gran Premio Argentino, a los 46 años de edad, y se retiró de la competición unos meses después.
Desde 1974, fue presidente del directorio de Mercedes-Benz Argentina, y tras su retiro fue designado presidente honorario de Mercedez - Benza en Argentina desde 1987, e inauguró un museoen su ciudad natal. En 2011, en el centenario de su nacimiento, se realizaron variadas actividades con motivo de su nacimiento.
